恒瑞医药-九游会国际

近日，恒瑞医药自主研发的ezh2抑制剂shr2554首次人体安全性、药代动力学、药效学和临床活性的ⅰ期临床研究成果正式全文在线发表于国际权威学术期刊《柳叶刀·血液学》(《lancet haematology》，if=30.153）。研究显示，每天2次350mg给药shr2554，对复发难治滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma,fl)、外周t细胞淋巴瘤（peripheral t-cell lymphoma，ptcl）和经典霍奇金淋巴瘤(hodgkin lymphoma,hl)均显示出良好的抗肿瘤活性^[1]。

淋巴瘤的病理类型繁杂，治疗原则各有不同。2021年以来，用于治疗复发难治淋巴瘤的靶向药物数量并没有增加，复发难治ptcl治疗选择也较少，预后较差，因此迫切需要开发针对复发难治淋巴瘤的靶向药物。

enhancer of zeste homolog 2(ezh2）是一种组蛋白甲基转移酶，通过催化组蛋白h3k27的三甲基化而触发和维持染色体的转录抑制状态，抑制靶基因表达，这些靶基因在维持胚胎发育、抗细胞衰老的过程中发挥重要作用。ezh2的过表达或功能的过度增强将使上述基因表达过度沉默，最终导致干细胞多向分化潜能障碍和肿瘤的发生^[2]。研究发现，在滤泡性淋巴瘤和弥漫性大b细胞淋巴瘤等多种癌症中，均存在ezh2失调现象，并与临床的不良预后和疗效相关^[3]。

shr2554是恒瑞医药开发的新型、高效、选择性的口服ezh2抑制剂，可以选择性强效抑制野生型和突变型ezh2酶活性。本研究结果显示，shr2554对部分复发难治淋巴瘤显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，其中对ezh2突变fl和未突变fl的客观缓解率为63%和55%；64%复发难治ptcl对shr2554有反应，且血管免疫母细胞性t细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic t-cell lymphoma,aitl)与外周t细胞淋巴瘤，非特指型(peripheral t-cell lymphoma,not otherwise specified,ptcl-nos)的客观缓解率相比更高（67%和57%）；成人复发难治hl接受shr2554治疗后，76%患者靶病变缩小，客观缓解率19%。

shr2554的第一阶段研究取得了令人鼓舞的结果，本研究由北京大学肿瘤医院朱军教授及宋玉琴教授牵头，全国共13家医院共同参与。

此前，本研究成果在今年美国临床肿瘤学会（asco）年会被接收为壁报展示，根据前期研究结果，shr2554获得cde许可增加ii阶段研究，观察在ptcl以及fl患者中的安全性和疗效，为后续研究开展提供更多证据。目前该临床研究正在进行中。

参考文献：

[1]. song, y.; liu, y.; li, z. m.; li, l.; su, h.; jin, z., et al., shr2554, an ezh2 inhibitor, in relapsed or refractory mature lymphoid neoplasms: a first-in-human, dose-escalation, dose-expansion, and clinical expansion phase 1 trial. lancet haematol 2022, 9, e493-e503

[2]. herviou, l.; cavalli, g.; cartron, g.; klein, b.; moreaux, j., ezh2 in normal hematopoiesis and hematological malignancies. oncotarget 2016, 7, 2284-2296

[3]. d'angelo, v.; iannotta, a.; ramaglia, m.; lombardi, a.; zarone, m. r.; desiderio, v., et al., ezh2 is increased in paediatric t-cell acute lymphoblastic leukemia and is a suitable molecular target in combination treatment approaches. j exp clin canc res 2015, 34