恒瑞医药-九游会国际

近日，恒瑞医药创新药卡瑞利珠单抗(艾瑞卡^®)和阿帕替尼(艾坦^®)(“双艾”组合)联合肝动脉灌注化疗(haic)治疗巴塞罗那(bclc)c期肝癌的前瞻性、探索性ii期临床研究成果正式发表于《自然》子刊、国际知名医学期刊《signal transduction and targeted therapy》(sttt，if=39.3)^[1]，该研究由中山大学肿瘤防治中心科研团队开展，开创了“双艾”组合联合haic治疗巴塞罗那(bclc)c期肝癌的治疗方案(triplet方案)，再次实现了晚期肝癌缓解率的新突破，有望为晚期肝癌患者提供高效的联合治疗新选择。

triplet研究在线发表于《signal transduction and targeted therapy》

研究背景

根据globocan 2020公布数据，原发性肝癌是全球第六大高发恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大病因^[2]。肝细胞癌(hcc)是原发性肝癌最常见的病理类型(约占75%~80%)。在中国超过80%的hcc是由乙型肝炎病毒(hbv)感染引起的，且绝大多数hcc患者确诊时已处于疾病晚期(bclc分期c期)，5年总生存率(os)仅为10%~18%^[3-5]。bclc分期为c期的晚期hcc患者往往具有身体状态较差、伴有门静脉等大血管侵犯和/或肝外转移的特征，通常无法进行手术根治性治疗。此外，存在大血管癌栓和/或肝外转移也是肝癌患者预后不良的危险因素。尽管近年来针对bclc c期hcc治疗领域的探索获得了空前进展，但仍需要新的治疗策略来进一步提高患者的临床获益。

全球多中心、随机对照iii期研究cares-310证实，免疫药物卡瑞利珠单抗(pd-1抑制剂)联合小分子抗血管酪氨酸激酶抑制剂(tki)阿帕替尼(vegfr-2高选择性抑制剂)一线治疗不可切除或转移性hcc可显著改善患者的生存获益，实体瘤临床疗效评价（recist）v1.1标准评估的客观缓解率(orr)达到25.4%，改良版实体瘤疗效评价（mrecist）标准评估的orr达到33.1%，中位无疾病进展生存期(pfs)达到5.6个月(recist v1.1标准及mrecist标准评估)，中位总生存期(os)长达22.1个月^[6]。该方案为目前已经公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位os最长的治疗方案。

肝动脉置管灌注化疗(haic)通过把微导管插入到肝脏肿瘤内部的供血血管，直接把化疗药物灌注到肿瘤病灶内，提高了局部有效药物浓度，起到直接杀伤肿瘤的作用，同时有效避免了肝脏首过效应导致的药效降低、减轻了全身不良反应。研究证实通过haic灌注奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙(folfox方案)可显著降低肝脏肿瘤负荷。

中山大学肿瘤防治中心科研团队创新性地把haic局部治疗与靶免系统治疗有机结合，开创了haic联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的综合治疗新方案——triplet方案，有望为晚期肝癌患者带来新的曙光。

研究方法

triplet研究(nct04191889)纳入了35例既往未接受过系统治疗的bclc c期hcc患者，所有患者均合并乙型肝炎病毒(hbv)感染，60%患者肝脏肿瘤直径超过10厘米，45.7%患者伴有vp3型或vp4型门静脉癌栓(pvtt)，14.3%患者伴有肝外远处转移。患者接受folfox方案haic治疗(q3w，haic最多进行6个周期)联合卡瑞利珠单抗(200mg，q3w)和阿帕替尼(250mg，qd)治疗，直至疾病进展或毒性不耐受。主要研究终点是根据recist v1.1标准评估的客观缓解率(orr)。

研究结果

研究结果显示，中位随访23.1个月，根据recist v1.1标准评估的orr高达77.1%，根据mrecist标准评估的orr高达88.6%，且亚组分析显示各亚组患者均能从triplet方案治疗中获益，包括肿瘤直径超过10厘米(recist v1.1标准评估的orr：71.4%，mrecist标准评估的orr：81.0%)或伴有vp3型/vp4型门静脉癌栓(recist v1.1和mrecist标准评估的orr：87.5%)等肿瘤负荷大的患者也能获得较好的肿瘤缓解率。

此外，疾病控制率(dcr)和pfs的结果同样出色，dcr高达97.1%(recist v1.1标准及mrecist标准评估)，中位pfs长达10.38个月，中位总生存期(os)尚未达到，1年和2年生存率分别高达87.4%和65.0%。35例患者经过triplet方案治疗后，有6例(17.1%)患者成功实现了肿瘤降期并获得了根治性治疗的机会(5例患者接受了根治性r0切除治疗，1例患者接受了根治性消融治疗)。

根据recist v1.1标准(图a)和mrecist标准(图b)评估的客观缓解情况

在安全性方面，患者对triplet方案耐受性良好，不良事件可预期、可管理，没有发现新的安全性信号。

总结

triplet方案能获得如此良好的疗效，可能与haic-folfox、卡瑞利珠单抗和阿帕替尼协同增效抗肿瘤的机制密切相关。化疗药物通过haic方式持续灌注到肿瘤内部并维持约50小时，直接杀伤肿瘤细胞并释放肿瘤抗原；低剂量阿帕替尼通过诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤内部缺氧、缺血、酸中毒的微环境，并促进了免疫细胞浸润到肿瘤内部；卡瑞利珠单抗逆转免疫抑制微环境，增强了免疫t细胞杀伤肿瘤的功能，并最终实现了triplet三联方案协同增效抗肿瘤的免疫循环。

中山大学肿瘤防治中心科研团队的这项创新性研究显示haic联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的triplet三联方案可为bclc c期肝癌患者带来良好的临床获益，有望为晚期肝癌患者提供新的治疗选择，也为haic联合靶免治疗的联合治疗策略提供了新的循证医学证据支持。

“双艾”组合多点发力

努力造福更多患者

卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的一款人源化pd-1单克隆抗体，于2019年5月获批上市，目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批了9个适应症，其中8个适应症已纳入国家医保目录，为获批适应症和覆盖瘤种数量领先的国产pd-1产品。

阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（vegfr）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批上市，目前有3个适应症获批，分别为单药用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌、联合卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌。

值得一提的是，“双艾”组合已于今年初获得国家药监局（nmpa）批准用于一线治疗晚期肝细胞癌，这也是全球首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的pd-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合，为广大肝癌患者带来了治疗新希望。今年7月，“双艾”组合肝癌一线治疗适应症在美国申报上市获fda受理。除了在肝癌治疗领域，“双艾”组合还在食管癌、胃癌、黑色素瘤、子宫内膜癌和肺癌等不同瘤种进行研究，分别取得积极成果，亮相国际舞台。相信未来“双艾”组合将继续在更广泛癌种治疗的探索中前行，造福更多肿瘤患者。

未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，服务健康中国，惠及全球患者。

参考文献：

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