新闻速递
2023-10-09
恒瑞创新药达尔西利联合吡咯替尼晚期乳腺癌研究荣登《自然》子刊
近日，恒瑞医药创新药达尔西利联合吡咯替尼治疗her2阳性晚期乳腺癌的ⅱ期探索性研究正式在线发表于nature communications（if：16.6），该研究由河南省肿瘤医院闫敏教授发起。结果显示1：达尔西利联合吡咯替尼双口服方案治疗her2阳性、任意hr状态的晚期一/二线乳腺癌患者的客观缓解率（orr）达70%，中位无进展生存期（mpfs）为11.0个月，安全性可控。该结果展示了达尔西利联合吡咯替尼在her2阳性晚期乳腺癌中的疗效，提示达尔西利在her2阳性乳腺癌中的治疗潜力，为her2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择。
研究背景
cyclin d-cdk4/6轴在细胞周期中发挥着关键作用，其调节异常是乳腺癌生物学的重要机制之一2。cdk4/6抑制剂通过抑制cdk/cyclin复合物激酶的活性阻断细胞周期，已被证实能有效治疗激素受体（hr）阳性、her2阴性乳腺癌3。而在her2阳性乳腺癌中，cdk4/6同样是引人瞩目的靶点，它位于her2信号通路的下游，促使肿瘤对抗her2靶向治疗耐药4。已有研究发现，her2阳性可致cdk4/6活性水平显著提高，这提示her2阳性乳腺癌或能对cdk4/6抑制剂产生应答5。同时有临床前研究指出，cdk4/6抑制剂能抑制耐药及非耐药her2阳性乳腺癌细胞系，并推迟her2驱动的乳腺癌复发6。此外，动物实验发现，cdk4/6抑制剂能使肿瘤对抗her2治疗增敏，并与抗her2治疗产生协同作用4、6。临床试验已证实了cdk4/6抑制剂联合抗her2治疗在hr阳性、her2阳性晚期乳腺癌中的疗效7、8，但该组合是否能使所有her2阳性乳腺癌患者获益，这仍需进一步探索。
达尔西利是恒瑞医药自主研发的高度选择性小分子cdk4/6抑制剂，因其在iii期随机试验（dawna-1）中表现出的出色疗效和可控安全性，在中国获批治疗hr阳性、her2阴性晚期乳腺癌9。吡咯替尼是恒瑞医药自主研发的靶向her1、her2、her4的口服不可逆pan-erbb受体酪氨酸激酶抑制剂（tki），pheobe10和phenix11研究已证实了其疗效，该药已在中国获批治疗her2阳性晚期乳腺癌12。hr阳性、her2阳性乳腺癌细胞系及动物模型显示，达尔西利与吡咯替尼双药组合可增强抗肿瘤作用。本研究旨在探索该双口服方案在无化疗或内分泌治疗的情况下在her2阳性、任意hr状态晚期乳腺癌患者中的应用。
研究设计
本研究是一项单臂、单中心ii期临床试验。主要入排标准为：组织学确认的her2阳性晚期乳腺癌；既往晚期阶段接受过不超过1个系统治疗方案；至少有一个符合recist1.1标准的可测量病灶；患者既往可接受过曲妥珠单抗治疗；排除有临床症状的脑转移患者。入组受试者接受达尔西利（125mg/d口服21天、间隔7天）联合吡咯替尼（400mg/d连续口服）治疗，每28天为一个周期，治疗直至疾病进展、不可接受的毒性、死亡、撤回知情同意或研究判断需结束治疗的其他情况。研究主要终点为orr，次要终点为pfs、总体生存（os）和安全性。
研究结果
共计41例患者入组研究并接受了至少一次研究治疗，1例患者因不符合入排标准而被剔除出疗效分析。截至2023年5月9日，疗效分析集中的受试者接受了中位值25.9个月的随访，orr达70%，cbr为75.0%，中位缓解持续时间为15.8个月。
图1. 肿瘤缓解情况
受试者的mpfs为11.0个月，12个月pfs率为44.7%。os数据尚未成熟，预估的12个月和18个月os率分别为90.0%和82.5%。研究整体安全性可控，无新的安全性信号。
图2. 无进展生存
非预设的事后亚组分析显示，hr阴性（81.8% vs 55.6%）和曲妥珠单抗敏感（80.0% vs 53.3%）的受试者orr有更高的趋势，其pfs也趋于更长（分别为19.3 vs 9.1个月，和12.9 vs 9.1个月）。在13例基线具有无症状脑转移的患者中，整体orr为84.6%，mpfs为11.0个月。
研究结论
在her2阳性、任意hr状态的晚期乳腺癌前线治疗中，达尔西利联合吡咯替尼显示了出色的疗效和可控的安全性，即使是具有无症状性活动性脑转移的患者也可获益。这一全口服方案为her2阳性晚期乳腺癌患者提供了另一种方便的用药选择。此外，该研究结果提示了cdk4/6抑制剂在（包括hr阴性、her2阳性在内的）乳腺癌中的新的探索方向。
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