新闻速递
2023-10-31
恒瑞医药“双艾”组合联合haic治疗肝癌研究荣登国际知名期刊《sttt》
近日，恒瑞医药创新药卡瑞利珠单抗(艾瑞卡®)和阿帕替尼(艾坦®)(“双艾”组合)联合肝动脉灌注化疗(haic)治疗巴塞罗那(bclc)c期肝癌的前瞻性、探索性ii期临床研究成果正式发表于《自然》子刊、国际知名医学期刊《signal transduction and targeted therapy》(sttt，if=39.3)[1]，该研究由中山大学肿瘤防治中心科研团队开展，开创了“双艾”组合联合haic治疗巴塞罗那(bclc)c期肝癌的治疗方案(triplet方案)，再次实现了晚期肝癌缓解率的新突破，有望为晚期肝癌患者提供高效的联合治疗新选择。
triplet研究在线发表于《signal transduction and targeted therapy》
研究背景
根据globocan 2020公布数据，原发性肝癌是全球第六大高发恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大病因[2]。肝细胞癌(hcc)是原发性肝癌最常见的病理类型(约占75%~80%)。在中国超过80%的hcc是由乙型肝炎病毒(hbv)感染引起的，且绝大多数hcc患者确诊时已处于疾病晚期(bclc分期c期)，5年总生存率(os)仅为10%~18%[3-5]。bclc分期为c期的晚期hcc患者往往具有身体状态较差、伴有门静脉等大血管侵犯和/或肝外转移的特征，通常无法进行手术根治性治疗。此外，存在大血管癌栓和/或肝外转移也是肝癌患者预后不良的危险因素。尽管近年来针对bclc c期hcc治疗领域的探索获得了空前进展，但仍需要新的治疗策略来进一步提高患者的临床获益。
全球多中心、随机对照iii期研究cares-310证实，免疫药物卡瑞利珠单抗(pd-1抑制剂)联合小分子抗血管酪氨酸激酶抑制剂(tki)阿帕替尼(vegfr-2高选择性抑制剂)一线治疗不可切除或转移性hcc可显著改善患者的生存获益，实体瘤临床疗效评价（recist）v1.1标准评估的客观缓解率(orr)达到25.4%，改良版实体瘤疗效评价（mrecist）标准评估的orr达到33.1%，中位无疾病进展生存期(pfs)达到5.6个月(recist v1.1标准及mrecist标准评估)，中位总生存期(os)长达22.1个月[6]。该方案为目前已经公布数据的晚期肝癌一线治疗关键研究中位os最长的治疗方案。
肝动脉置管灌注化疗(haic)通过把微导管插入到肝脏肿瘤内部的供血血管，直接把化疗药物灌注到肿瘤病灶内，提高了局部有效药物浓度，起到直接杀伤肿瘤的作用，同时有效避免了肝脏首过效应导致的药效降低、减轻了全身不良反应。研究证实通过haic灌注奥沙利铂、氟尿嘧啶和亚叶酸钙(folfox方案)可显著降低肝脏肿瘤负荷。
中山大学肿瘤防治中心科研团队创新性地把haic局部治疗与靶免系统治疗有机结合，开创了haic联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的综合治疗新方案——triplet方案，有望为晚期肝癌患者带来新的曙光。
研究方法
triplet研究(nct04191889)纳入了35例既往未接受过系统治疗的bclc c期hcc患者，所有患者均合并乙型肝炎病毒(hbv)感染，60%患者肝脏肿瘤直径超过10厘米，45.7%患者伴有vp3型或vp4型门静脉癌栓(pvtt)，14.3%患者伴有肝外远处转移。患者接受folfox方案haic治疗(q3w，haic最多进行6个周期)联合卡瑞利珠单抗(200mg，q3w)和阿帕替尼(250mg，qd)治疗，直至疾病进展或毒性不耐受。主要研究终点是根据recist v1.1标准评估的客观缓解率(orr)。
研究结果
研究结果显示，中位随访23.1个月，根据recist v1.1标准评估的orr高达77.1%，根据mrecist标准评估的orr高达88.6%，且亚组分析显示各亚组患者均能从triplet方案治疗中获益，包括肿瘤直径超过10厘米(recist v1.1标准评估的orr：71.4%，mrecist标准评估的orr：81.0%)或伴有vp3型/vp4型门静脉癌栓(recist v1.1和mrecist标准评估的orr：87.5%)等肿瘤负荷大的患者也能获得较好的肿瘤缓解率。
此外，疾病控制率(dcr)和pfs的结果同样出色，dcr高达97.1%(recist v1.1标准及mrecist标准评估)，中位pfs长达10.38个月，中位总生存期(os)尚未达到，1年和2年生存率分别高达87.4%和65.0%。35例患者经过triplet方案治疗后，有6例(17.1%)患者成功实现了肿瘤降期并获得了根治性治疗的机会(5例患者接受了根治性r0切除治疗，1例患者接受了根治性消融治疗)。
根据recist v1.1标准(图a)和mrecist标准(图b)评估的客观缓解情况
在安全性方面，患者对triplet方案耐受性良好，不良事件可预期、可管理，没有发现新的安全性信号。
总结
triplet方案能获得如此良好的疗效，可能与haic-folfox、卡瑞利珠单抗和阿帕替尼协同增效抗肿瘤的机制密切相关。化疗药物通过haic方式持续灌注到肿瘤内部并维持约50小时，直接杀伤肿瘤细胞并释放肿瘤抗原；低剂量阿帕替尼通过诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤内部缺氧、缺血、酸中毒的微环境，并促进了免疫细胞浸润到肿瘤内部；卡瑞利珠单抗逆转免疫抑制微环境，增强了免疫t细胞杀伤肿瘤的功能，并最终实现了triplet三联方案协同增效抗肿瘤的免疫循环。
中山大学肿瘤防治中心科研团队的这项创新性研究显示haic联合卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的triplet三联方案可为bclc c期肝癌患者带来良好的临床获益，有望为晚期肝癌患者提供新的治疗选择，也为haic联合靶免治疗的联合治疗策略提供了新的循证医学证据支持。
“双艾”组合多点发力
努力造福更多患者
卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的一款人源化pd-1单克隆抗体，于2019年5月获批上市，目前已在肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤五大瘤种中获批了9个适应症，其中8个适应症已纳入国家医保目录，为获批适应症和覆盖瘤种数量领先的国产pd-1产品。
阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（vegfr）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批上市，目前有3个适应症获批，分别为单药用于晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、既往接受过至少一线系统性治疗后失败或不可耐受的晚期肝细胞癌、联合卡瑞利珠单抗用于不可切除或转移性肝细胞癌。
值得一提的是，“双艾”组合已于今年初获得国家药监局（nmpa）批准用于一线治疗晚期肝细胞癌，这也是全球首个获批的用于治疗晚期肝细胞癌的pd-1抑制剂与小分子抗血管生成药物组合，为广大肝癌患者带来了治疗新希望。今年7月，“双艾”组合肝癌一线治疗适应症在美国申报上市获fda受理。除了在肝癌治疗领域，“双艾”组合还在食管癌、胃癌、黑色素瘤、子宫内膜癌和肺癌等不同瘤种进行研究，分别取得积极成果，亮相国际舞台。相信未来“双艾”组合将继续在更广泛癌种治疗的探索中前行，造福更多肿瘤患者。
未来，恒瑞医药将继续坚持“以患者为中心”的理念，重创新，强研发，力争研制出更多更好的新药，服务健康中国，惠及全球患者。
参考文献：
[1] zhang, tq., geng, zj., zuo, mx. et al. camrelizumab (a pd-1 inhibitor) plus apatinib (an vegfr-2 inhibitor) and hepatic artery infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma in barcelona clinic liver cancer stage c (triplet): a phase ii study. sig transduct target ther 8, 413 (2023). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01663-6
[2] sung h, ferlay j, siegel rl, laversanne m, soerjomataram i, jemal a, bray f. global cancer statistics 2020: globocan estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. ca cancer j clin. 2021 may;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. epub 2021 feb 4. pmid: 33538338.
[3] de martel, c., maucort-boulch, d., plummer, m. & franceschi, s. worldwide relative contribution of hepatitis b and c viruses in hepatocellular carcinoma. hepatology 62, 1190–1200 (2015).
[4] zeng, h. et al. changing cancer survival in china during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. lancet glob. health 6,e555–e567 (2018).
[5] siegel, r. l., miller, k. d. & jemal, a. cancer statistics, 2020. ca cancer j. clin. 70,7–30 (2020).
[6]qin s, chan sl, gu s, bai y, ren z, lin x, chen z, jia w, jin y, guo y, hu x, meng z, liang j, cheng y, xiong j, ren h, yang f, li w, chen y, zeng y, sultanbaev a, pazgan-simon m, pisetska m, melisi d, ponomarenko d, osypchuk y, sinielnikov i, yang ts, liang x, chen c, wang l, cheng al, kaseb a, vogel a; cares-310 study group. camrelizumab plus rivoceranib versus sorafenib as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (cares-310): a randomised, open-label, international phase 3 study. lancet. 2023 sep 30;402(10408):1133-1146. doi: 10.1016/s0140-6736(23)00961-3. epub 2023 jul 24. pmid: 37499670.