新闻速递
2024-06-12
2024 asco | 恒瑞创新药达尔西利联合治疗hr her2低表达晚期乳腺癌研究成果披露
前言
日前，2024年美国临床肿瘤学会（asco）年会上，天津市肿瘤医院乳腺内科郝春芳教授团队的一项达尔西利、氟维司群联合吡咯替尼治疗cdk4/6抑制剂（cdk4/6i）联合ai经治进展的hr her2低表达晚期乳腺癌患者的cdk4/6i跨线研究摘要被asco大会收录。初步结果显示6个月无进展生存（pfs）率为55.7%，客观缓解率44.44%，疾病控制率66.67%，显示出良好的疗效和可管理的安全性[1]。
郝春芳教授团队的cdk4/6i跨线研究被2024 asco大会收录
研究背景
cdk4/6抑制剂的跨线治疗是一个具有挑战性的课题。maintain研究是唯一一个（研究设计时）取得阳性结果的cdk4/6抑制剂跨线研究，属于同时更换cdk4/6抑制剂和内分泌治疗的探索[2]。此外，体外研究中显示抗her2药物、cdk4/6抑制剂联合氟维司群可以协同增强对her2表达低的细胞系的抑制作用[3]。因此，本研究尝试评估达尔西利、氟维司群和吡咯替尼治疗cdk4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗进展后的hr阳性、her2低表达的晚期乳腺癌患者的疗效和安全性。
研究方法
这项单臂、多中心研究采用贝叶斯最优ii期临床试验设计，以事件发生时间为终点[4]。纳入标准包括年龄超过18岁、既往cdk4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗期间出现疾病进展、晚期阶段最多接受一线化疗而没有内脏危象，未曾使用抗体药物偶联物（adc）、hr /her2低表达（her2 1 或her2 2 /ish-）晚期乳腺癌。符合这些标准的患者将接受口服达尔西利（每天125毫克，每隔三周一次，休药一周）、肌肉注射氟维司群（每四周500毫克）以及口服吡咯替尼（每天320毫克），直至不能耐受或疾病进展。
该研究的主要终点是pfs，次要终点包括客观缓解率（orr）、疾病控制率（dcr）、总生存期（os）、安全性和生物标志物分析。该研究旨在招募最多30例患者，并在招募了15例患者后进行中期分析，根据总观察时间（tot）的停止边界（表1）做出继续或停止的决定。
图1 研究设计
研究结果
从2023年5月至11月，共有15例患者参加了该研究。患者的中位年龄为50岁（范围：36-72岁）。其中，有7例（46.7%）有内脏转移，11例（73.3%）曾接受过化疗，12例（80.0%）接受过同类药物a，3例（20%）接受过同类药物b。
患者接受cdk4/6抑制剂治疗的中位持续时间为14个月（95% ci：10.8-20.1）。截至2024年1月24日，有4例患者疾病进展。tot达到49.50个月，超过了预先确定的22.54个月的停止边界。目前，生存数据是不成熟的。中位随访期为3.20个月（95% ci：2.33-na），中位pfs尚未达到，6个月pfs率为55.7%。共有9例患者具有疗效评估，客观缓解率为44.44%（4/9），疾病控制率为66.67%（6/9）。
研究结论
初步结果显示该疗法具有一定水平的疗效和可管理的安全性。基于这些发现，该研究将继续招募至30例患者。
表1：贝叶斯最优停止边界：
根据表1，在入组患者数达到15时执行期中分析。当患者总数达到最大样本量30时执行最终分析。表1中的继续/停止（go/no-go）标准为非强制执行标准。
cdk4/6i 耐药后的治疗选择思考
目前国内外指南一致推荐，cdk4/6i联合内分泌治疗作为hr /her2-晚期乳腺癌的一线标准治疗，但一线cdk4/6i治疗失败后尚无标准的免化疗推荐方案。根据报告，从中国临床现状来看，在一线cdk4/6i治疗进展后进行cdk4/6i再挑战约占二线治疗方案的35%，分析其原因可能包括cdk4/6i的可及性较高和临床应用经验较为丰富。然而，从循证医学的角度来看，现有的随机ii期研究数据结果并不一致。既往maintain研究发现[2]，在既往服用cdk4/6i（87%同类药物b）进展后，跨线再挑战同类药物c联合内分泌治疗可改善pfs（5.29个月 vs. 2.76个月，hr=0.57）；但同为cdk4/6i经治（90.9%同类药物b）失败，之后继续挑战同类药物b联合内分泌治疗的pace研究[5]却并未显示pfs获益（4.6个月 vs. 4.8个月，hr=1.11，p=0.62）。palmira研究[6]也提示在一线同类药物b耐药后，同类药物b维持治疗联合内分泌治疗并不能显著提升pfs（4.2个月 vs. 3.6个月，hr=0.8，p=0.206）。因此，cdk4/6i再挑战的效果存在一定的不确定性，这使得临床医生在选择再挑战方案时面临困惑，某种程度上是一种“没有选择的选择”。
2024 asco大会公布postmonarch研究[7]显示，同类药物a联合氟维司群较氟维司群单药组可改善患者的pfs（6.0个月 vs. 5.3个月, hr=0.73）, 疾病进展风险降低27%。该研究探讨了既往使用cdk4/6i治疗进展后cdk4/6i再挑战的治疗策略，提供了关于跨线治疗的新证据，但绝对获益仅有0.7个月。
基于lordships研究[8]中达尔西利和吡咯替尼的联合剂量探索和体外研究[3]的发现，2024 asco大会公布的郝春芳教授团队的cdk4/6i跨线研究采用先进的贝叶斯最优二期临床试验设计方法，创新性地探索达尔西利、氟维司群联合吡咯替尼治疗cdk4/6i联合ai经治进展的hr her2低表达的晚期乳腺癌患者的疗效与安全性，期中分析的6个月pfs率为55.7%，疗效和安全性初步得到验证。
拓展阅读贝叶斯最优二期临床试验设计：
优势：贝叶斯方法提供了一种适应性方法，允许在试验过程中根据获得的数据进行调整。它整合先验知识，优化设计，平衡功效和资源，并允许早期终止。它为监管和定价决策提供了支持，并可改善患者结果。
劣势：实施贝叶斯设计可能需要更复杂的规划和分析技能。先验选择可能具有主观性，并且可能需要更多计算资源。
参考文献：
1. hao c, shi j, zhang j, meng w. efficacy and safety of dalpiciclib, fulvestrant, and pyrotinib in hr her2-low advanced breast cancer following cyclin-dependent kinases 4 and 6 (cdk4/6) inhibitors and aromatase inhibitors (ais): a bayesian optimal phase ii trial. jco 2024; 42: e13056–e13056.
2. kalinsky k, et al. a randomized, phase ii trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (cdk 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (hr ), her2-negative metastatic breast cancer (mbc): maintain trial. j clin oncol. 2022;40(17 suppl):lba1004-lba.
3. viganò l, locatelli a, ulisse a, et al. modulation of the estrogen/erbb2 receptors cross-talk by cdk4/6 inhibition triggers sustained senescence in estrogen receptor- and erbb2-positive breast cancer. clin cancer res 2022; 28: 2167–79.
4. zhou, h., chen, c., sun, l., & yuan, y. (2020). bayesian optimal phase ii clinical trial design with time-to-event endpoint. pharmaceutical statistics, 19: 776-786
5. mayer el, et al. palbociclib after cdk4/6i and endocrine therapy (pace): a randomized phase ii study of fulvestrant, palbociclib, and avelumab for endocrine pre-treated er /her2– metastatic breast cancer. presented at sabcs 2022. december 6–10, 2022. abstract gs3-06.
6. mantonio llombart-cussac, et al. second-line endocrine therapy (et) with or without palbociclib (p) maintenance in patients (pts) with hormone receptor-positive (hr[ ])/human epidermal growth factor receptor 2-negative (her2[-]) advanced breast cancer (abc): palmira trial. j clin oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 1001).
7. kalinsky k, et al. abemaciclib plus fulvestrant vs fulvestrant alone for hr , her2- advanced breast cancer following progression on a prior cdk4/6 inhibitor plus endocrine therapy: primary outcome of the phase 3 postmonarch trial. asco 2024. abstract # lba1001.
8. zhang j, meng y, wang b, et al. dalpiciclib combined with pyrotinib and letrozole in women with her2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer (lordships): a phase ib study. front oncol 2022; 12: 775081.
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