新闻速递
2024-08-07
恒瑞创新药shr-a1811研究重磅见刊jco，her2靶向adc有望迎来新选择
近期，一项国际多中心、前瞻性ⅰ期临床研究——shr-a1811-i-101正式见刊国际肿瘤学领域顶尖期刊《journal of clinical oncology》（jco,if=42.1，q1）1。该研究首开先河，验证了新一代抗体缀合药物（adc）shr-a1811在针对晚期实体肿瘤、且历经多线治疗失败的患者群体中安全性、抗肿瘤活性以及药代动力学特性，为her2靶向adc药物阵营增添了又一强效成员。
shr-a1811-i-101研究见刊肿瘤学领域顶尖期刊jco
回顾此前，shr-a1811的初步研究数据已在多个国际权威学术会议上大放异彩：2023年美国癌症研究协会（aacr）年会上，恒瑞医药首次披露了shr-a1811的临床前及临床研究数据，其强劲的治疗潜力引起了广泛关注。随后，在同年举行的欧洲肿瘤内科学会（esmo）大会上，shr-a1811在非乳腺癌晚期实体瘤治疗中的详细数据以mini oral报告的形式亮相，进一步向全球展示了其广泛的应用潜力和独特的临床价值。
研究背景
人表皮生长因子受体2（her2）靶向疗法的出现，彻底颠覆了her2过表达或突变肿瘤的治疗格局，显著延长了患者的生存期，成为肿瘤治疗领域的一大里程碑2。尽管在her2阳性乳腺癌的治疗上取得了辉煌成就，但将该类成功策略拓展至其他her2驱动的非乳腺癌肿瘤类型时，却遭遇了技术瓶颈与临床实践的复杂挑战，这进一步强调了乳腺癌领域之外，针对此类分子特征肿瘤治疗的迫切未竟需求。
adc药物技术在乳腺癌及非乳腺癌的her2靶向治疗中掀起了一场革命。ds-8201a（又称t-dxd），作为adc的杰出代表，展示了在her2阳性及低表达乳腺癌、特定her2突变型非小细胞肺癌（nsclc）、her2阳性胃或胃食管结合部（g/gej）腺癌以及her2阳性实体瘤中的广泛治疗潜力，标志着治疗策略的重大飞跃。然而，adc药物的广泛应用亦伴随着挑战，如间质性肺疾病（ild）风险的增加及耐药机制的显现等3-4，这些挑战迫切要求我们不断探索，以克服adc疗法的局限性，进一步优化治疗策略。
在此背景下，shr-a1811作为一种新型adc药物应运而生，它由抗her2抗体曲妥珠单抗、可裂解连接子及拓扑异构酶i抑制剂有效载荷shr169265精妙组合而成，展现了治疗潜力。shr-a1811的有效载荷shr169265不仅具有更高的膜穿透能力，还显著增强了细胞杀伤效果。尤为关键的是，该药物在连接子与毒素之间创新性地引入了手性环丙基设计，这一举措极大地提升了药物化学稳定性，有效控制了毒素的精准释放，并显著降低了早期释放可能引发的副作用5。
鉴于此，i期首次人体临床试验被启动，旨在深入评估shr-a1811在经标准治疗失败、her2表达或突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、疗效及药代动力学（pk）特性。此项研究不仅是对新型adc药物潜力的一次深入探索，更是向优化her2靶向治疗、提升患者预后迈出的重要一步。
研究方法
本研究是一项国际多中心、首次在人体中进行的i期试验，在33个中心开展。纳入了her2表达或突变的不可切除、晚期或转移性实体瘤，并且对标准治疗无效或不耐受的患者。shr-a1811通过静脉注射给药，每3周1次，每公斤体重剂量从1.0-8.0mg进行剂量爬坡，选择4.8-8.0mg进行pk拓展，选择4.8和6.4mg进行疗效拓展。主要研究终点为剂量限制性毒性、安全性和ⅱ期推荐剂量。
纳入标准：
· 患者年龄为18岁及以上，患有不可切除、晚期或转移性实体瘤，对标准治疗难治性或不耐受；
· 在剂量递增和pk拓展阶段，纳入经组织学证实的hre2表达或突变的实体瘤患者；
· 在疗效扩展阶段，符合条件的患者为her2阳性乳腺癌（a组）、her2阳性g/gej腺癌（b组）、her2低表达乳腺癌（c组）、her2表达或突变的非小细胞肺癌（d组）或其他her2表达或突变的实体肿瘤（e组）。
图1. shr-a1811-i-101研究受试者分布图
研究结果
1.安全性
从2020年9月7日至2023年2月27日，共有307名既往在转移性阶段接受过中位3个（iqr，2-5）系统性治疗的患者接受了shr-a1811治疗，安全性可控。
2.抗肿瘤活性
shr-a1811在多种既往多线治疗失败的晚期实体瘤中均有显著的肿瘤应答，307例实体瘤患者的总体客观缓解率（orr）为59.9%（184/307；95% ci，54.2-65.5）；her2高表达乳腺癌患者orr为76.3%（90/118；95% ci，67.6-83.6）；her2低表达乳腺癌患者orr为60.4%（55/91；95% ci，49.6-70.5）。
98例非乳腺实体瘤患者中位随访时间为4.1个月（iqr，2.3-6.5）。在85例疗效可评估的患者中，有39例达到客观缓解（45.9%；95% ci，35.0-57.0），疾病控制率（dcr）为88.2%（95% ci，79.4-94.2）。中位至缓解时间为1.4个月（95% ci，1.2-2.7）。截至数据截止日期，非乳腺癌患者中只有38例（38/98，38.8%）出现疾病进展或死亡。中位pfs尚未达到，6个月pfs率为52.1%（95% ci，34.3-60.3）。
3.药代动力学
共有123例患者被纳入药代动力学参数人群。单次给药后，在3.2-8.0mg/kg的剂量范围内，shr-a1811、总抗体和释放的有效载荷的血清/血浆暴露量（cmax和auc0-21d）随剂量呈比例增加（如下图）。在所有剂量水平下，shr-a1811和总抗体的药动学参数相似，释放有效载荷的血浆暴露量较低。此外，免疫原性分析显示，276例（89.9%）可评价免疫原性的患者样本中，没有一例产生治疗后的抗药抗体。
图2. 单次给药后shr-a1811、总抗体及释放的有效负荷平均血药浓度随时间变化曲线
研究讨论
1.安全可控
shr-a1811的首次人体临床试验揭示了其在既往多线治疗失败、晚期或转移性实体瘤患者中的安全性。特别值得注意的是，间质性肺疾病（ild）这一关键安全性指标的发生率极低，仅为2.6%，且绝大多数ild病例表现为轻度至中度，通过及时的皮质类固醇治疗即可有效控制。这一发现不仅体现了shr-a1811在安全性方面的显著优势，还减轻了患者及其家属对治疗潜在风险的担忧。
2.抗肿瘤活性显著
shr-a1811在多种类型的晚期实体瘤中均展现了显著的抗肿瘤活性，其诱导的肿瘤反应不仅强烈且持久。药代动力学数据的分析进一步揭示了shr-a1811在体内的高效分布与代谢特性，为其在临床中的有效应用提供了坚实的理论基础。尤为突出的是，shr-a1811中的活性毒素shr169265展现了对多种肿瘤细胞系的强大生长抑制作用，其ic50值明显低于同类药物，结合其较高的药物抗体比（dar=6），使得在保持相似抗肿瘤活性的同时，毒素剂量得以显著降低（减少25%），从而减少了潜在的治疗相关毒性。
3.瘤种广泛，亮点重重
在her2阳性及低表达乳腺癌的治疗中，shr-a1811的orr分别达到76.2%和60.4%，这一数据不仅优于或接近当前标准治疗（如t-dxd）的效果，还为患者提供了更多治疗选择。
对于非小细胞肺癌（nsclc）这一难治性肿瘤，shr-a1811同样展现出了积极的初步疗效信号，尽管当前研究中的患者数量有限，但已足以激发对其进一步探索的兴趣。
在胃或胃食管结合部（g/gej）腺癌的治疗中，shr-a1811的orr高达50.0%，与当前标准治疗的orr相当，提示其在该患者群体中具有广阔的应用前景。
shr-a1811在胆道癌和妇科癌症中也取得了令人鼓舞的疗效数据，orr分别为56.3%和44.4%。针对这些疾病的大规模临床试验正在积极招募中，以期进一步验证shr-a1811的广泛适用性。
总 结
总之，shr-a1811作为一种新型adc药物，在多种her2驱动或表达异常的晚期实体瘤中展现出良好的安全性、耐受性和疗效潜力。尽管当前研究尚处初期，但已展现出积极的前景。未来，随着更多大样本、多中心临床试验的推进，shr-a1811有望为更多肿瘤患者提供新的治疗选择。
参考文献：
1．yao h, yan m, tong z, , et al. safety, efficacy, and
pharmacokinetics of shr-a1811, a human epidermal growth factor receptor 2-directed
antibody-drug conjugate, in human epidermal growth factor receptor 2-expressing
or mutated advanced solid tumors: a global phase i trial. j clin oncol. 2024
jun 20:jco2302044
2．suwaidan aa, lau dk, chau i: her2 targeted therapy in
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3．abuhelwa z, alloghbi a, alqahtani a, et al: trastuzumab
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advanced solid malignancies: a systematic review. drugs 82: 979-987, 2022
4．conte p, ascierto pa, patelli g, et al: drug-induced
interstitial lung disease during cancer therapies: expert opinion on diagnosis
and treatment. esmo open 7:100404, 2022
5．zhang t, you l,xu j, et al: abstract lb031: shr-a1811, a novel anti-her2 adc with superior
bystander effect, optimal dar and favorable safety profiles. cancer res 83,
2023 (suppl 8; abstr lb031)